2月24日，青岛农业大学生命科学学院葛照嘉教授团队、广东省第二人民医院孙青原教授团队和河南省人民医院张翠莲主任团队等合作在BMC Biology发表了题为Inheritance of perturbed methylation and metabolism caused by uterine malnutrition via oocytes的研究论文，揭示妊娠期营养不良所导致的卵子基因甲基化异常在子代代谢紊乱发生和遗传中发挥重要作用，且卵子异常甲基化修饰能够跨代传递。

DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，在动物发育过程中发挥重要作用，异常的DNA甲基化修饰会导致胚胎发育异常和子代慢性疾病风险升高等问题。在动物发育过程中，DNA甲基化经历两次大规模重编程过程，分别发生在配子发生时期和早期胚胎发育时期。因此，这两个时期DNA甲基化修饰易受到体内外环境影响，上世纪八十年代英国科学家Barker提出成年疾病起源于胚胎发育时期的理论。糖尿病、肥胖等慢性疾病患者后代容易发生代谢紊乱。最近，黄荷凤院士与徐国良院士团队合作，揭示了糖尿病的代际传播新机制。雌性亲代糖尿病小鼠卵母细胞中TET3表达不足，体外受精和胚胎移植健康雌鼠后，代孕小鼠产生的子代容易发生糖耐量受损（Chen B et al., Nature，2022）。

研究团队构建了妊娠期营养不良小鼠模型，利用该模型繁殖F1代小鼠，发现妊娠期营养不良暴露的F1小鼠（UN）体重明显低于正常繁殖的F1小鼠（Con）；8周龄时UN小鼠出现葡萄糖和胰岛素不耐受，血清脂联素水平降低和血清瘦素/脂联素比值升高等代谢性问题。研究团队又用F1雌性小鼠与正常雄鼠交配，繁殖F2代小鼠，发现葡萄糖和胰岛素不耐受、低脂联素和低胰岛素血症等代谢性问题在F2小鼠依然存在。这说明妊娠期营养不良导致的F1代谢异常可能通过母亲遗传到了F2代。研究团队又利用单细胞基因组甲基化测序技术研究了妊娠期营养不良对F1代小鼠卵子基因组甲基化的影响，发现妊娠期营养不良导致F1代卵子基因组甲基化水平降低，低甲基化主要分布在启动子区和外显子区；通过差异甲基化分析鉴定出2320个差异甲基化区（DMRs），这些DMRs在基因原件上的分布是非随机的；通过基因注释发现278个基因的启动子区域分布有DMRs，KEGG分析发现这些基因显著富集在代谢通路中。这说明F1卵子甲基化异常可能是F2出现代谢紊乱的重要原因。研究团队又深入研究了F1卵子中部分与代谢相关的差异甲基化基因在F2肝脏和脂肪组织的表达及甲基化水平，发现Hgsnat, Pde4d, Car8, Adiponectin（脂联素）等基因的部分差异甲基化在F2肝脏或脂肪组织中得到维持并引起基因表达异常。这些结果表明妊娠期营养不良导致的F1卵子部分甲基化异常能够通过母亲遗传给F2代，并在F2代谢紊乱中发挥重要作用。那么，这些异常的甲基化能否跨代遗传呢？如果能够通过母亲跨代遗传，这些差异甲基化应该在F2卵子中得到维持。因此，研究团队又研究了这些差异甲基化在F2卵子中的情况，结果表明Pde4d, Gsto2, Adiponectin等基因的高甲基化和Car8等基因的低甲基化状态在F2卵子中得到维持。该研究揭示了哺乳动物证明母源环境引起的卵子甲基化异常能够通过雌性生殖细胞实现跨代遗传（图1），为代谢性疾病的预防和治疗提供了重要的理论基础。

青岛农业大学生命科学学院葛照嘉教授和广东省第二人民医院孙青原教授为该论文共同通讯作者。青岛农业大学硕士研究生唐守彬和河南省人民医院硕士研究生张婷婷为该论文共同第一作者。青岛农业大学为第一作者和通讯作者单位。青岛农业大学尹珅教授、沈伟教授、广东省第二人民医院罗世明教授、中国农业科学院畜牧研究所赵勇教授和意大利圣卡米卢斯国际大学Francesca Gioia Klinger教授为本研究提供重要的指导。

该研究得到国家自然科学基金和国家重点研发计划等项目资助。

　　图1：妊娠期营养不良导致的子代卵子甲基化异常通过雌性跨代遗传模式图